Selon l’histoire
Détail des passages Nord et Sud autour du désert du Taklamakan
Les Romains devinrent de 
grands amateurs de soie après qu'ils en eurent acquis, vers le début de l'ère chrétienne, des Parthes : ceux-ci en organisèrent alors le commerce. De nombreux autres produits voyageaient sur les mêmes routes : pierres et métaux précieux, étoffes de laine ou de lin, ambre, ivoire, laque, épices, verre, corail, etc.
Xi'an est l'extrémité est de la route de la soie considérée comme ayant été « ouverte » par le général chinois Zhang Qian au IIe siècle av. J.-C.
Les convois de caravanes partaient de Xi'an, Lanzhou ou Xining et empruntaient le corridor du Gansu puis contournaient par le nord ou le sud le désert du Taklamakan, l'un des plus arides du monde. Ces deux branches principales possédaient différentes variantes, et étaient jalonnées de villes et caravansérails dont les noms et l'importance variaient au fil des temps. Mais toutes ces pistes reliaient entre elles des oasis situées à la périphérie du désert et au pied des hautes montagnes des Tian Shan ou des Kunlun :
À partir de Kachgar et Yarkand, les pistes rejoignaient la Perse ou l'Inde à travers les hautes montagnes de l'Asie centrale (Pamir, Hindū-Kūsh et Karakoram), puis par la Sogdiane (Samarcande, Boukhara, Merv), la Bactriane (Balkh) ou le Cachemire (Srinagar). En fait, très rares étaient ceux qui parcoururent l'intégralité du trajet. Marco Polo, son père et son oncle furent de ceux-ci.
Les marchandises venues d'Orient ou d'Occident s'échangeaient dans les oasis, devenues d'importants comptoirs fréquentés par, outre les commerçants, des pèlerins, des soldats et des espions. Cette région du « Turkestan chinois » était sous la souveraineté théorique de l'empereur de Chine, mais cette domination subissait de fréquentes éclipses dues à son grand éloignement et à la difficulté d'y maintenir des garnisons suffisantes.
La route fut aussi utilisée par les pèlerins qui cherchaient à refaire les pérégrinations du Bouddha. Parmi les plus célèbres, on peut citer :
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en 964, 300 moines chinois vont rechercher les enseignements des mahayanistes.
La longueur du parcours, les multiples dangers encourus par les voyageurs sur ces pistes soumises aux incursions de peuples belliqueux, aux attaques des brigands, et à l'extrême rigueur du climat (torride en été et glacial en hiver), rendaient très chers les produits qui transitaient ainsi entre le bassin méditerranéen et l'Extrême-Orient. Ce fut une des raisons qui incita les Européens à rechercher une route maritime vers les pays d'Orient. La Route de la soie fut progressivement abandonnée au XVe siècle. De plus la fabrication de la soie s'était peu à peu développée en Europe, de sorte que les soies chinoises intéressaient moins les Européens.
Elle fut également la voie par laquelle plusieurs religions étrangères pénétrèrent en Chine : bouddhisme, christianisme nestorien, judaïsme, manichéisme et islam se transportèrent au travers de ces régions jusqu’à Xi'an.
L'art bouddhique, influencé par l'art grec qui était parvenu jusque dans la vallée de l'Indus à la suite des conquêtes d'Alexandre le Grand, laissa dans de nombreux sites abandonnés plus tard et ensevelis sous les sables du désert, des vestiges redécouverts à partir de la seconde moitié du XIXe siècle, et qui témoignent des influences culturelles véhiculées au Moyen Âge. Cette région vit ainsi une synthèse unique des influences indiennes, persanes, occidentales et chinoises art dit « sérindien ».
Entre 1860 et 1925, cette région fut explorée et souvent pillée par des explorateurs et des savants occidentaux au profit des musées de Londres, Berlin, Paris ou Saint-Pétersbourg.
L'apogée de la Route de la soie correspond à l'époque de l'Empire byzantin à l'ouest et à celle qui va des Trois royaumes à la dynastie Yuan dans la zone chinoise à l'est. En plus de la route continentale, les historiens parlent aussi du « trajet de la porcelaine » ou du « trajet de la soie » à travers l'océan Indien. La route continentale diverge entre une route du nord et une route du sud.
Elle est un sujet intéressant pour ceux qui veulent observer un phénomène précoce d'intégration politique et culturelle, causé par le commerce international. Elle maintenait une culture internationale qui liait ensemble des peuples aussi divers que les Turcs, les Tokhariens, les Sogdiens, les Perses, les Byzantins et les Chinois. Elle avait un fort impact d'intégration dans les régions qu'elle traversait sur les tribus qui vivaient auparavant isolées. Ces peuples étaient attirés par les richesses et les opportunités qui se présentaient à eux et devenaient maraudeurs ou mercenaires. Beaucoup de leurs membres devinrent ainsi des guerriers redoutables, capables de conquérir des cités riches, des terres fertiles et de forger des empires.
Elle a suscité le rassemblement d'États militaires fondés par des nomades de Chine du Nord, amené le nestorianisme, le manichéisme, le bouddhisme et l'islam en Asie centrale et en Chine, provoqua le puissant empire des Turcs Khazars. À la fin de sa gloire, elle contribua encore à l'établissement du plus grand empire continental de tous les temps : l'Empire des Mongols, avec ses centres politiques répartis sur toute la route (Pékin en Chine du Nord, Karakorum en Mongolie orientale, Samarkand en Transoxiane, Tabriz à l'ouest de l'Iran, Astrakhan sur la Volga, Bahçesaray en Crimée, Kazan en Russie centrale, Erzurum en Anatolie orientale). Cet empire réussit à unifier ces zones auparavant liées par intermittence par des rapports commerciaux.
Cependant, l'unité politique de cette région ne survit pas à la chute de l'Empire mongol. La culture et l'économie de la région en souffrirent également. Les seigneurs turcs prirent l'extrémité ouest de la route à l'Empire byzantin décadent et posèrent les fondations de ce qui allait être plus tard l'Empire ottoman.
